Influencia en la diplomacia estadounidense
La principal tarea de Webster durante su primer nombramiento como Secretario de Estado fue negociar una serie de disputas de larga duración con Gran Bretaña. Ayudó a conseguir el histórico Tratado angloamericano Webster-Ashburton de 1842. El tratado establecía la frontera de Maine, aumentaba la participación de Estados Unidos en la supresión del comercio de esclavos africanos e incluía una cláusula de extradición que se convertiría en un modelo para futuros tratados. El acuerdo también marcó el inicio de una era de acercamiento entre las dos naciones, lo que permitió al gobierno estadounidense centrarse en la expansión hacia el oeste.
Webster amplió la protección diplomática a los misioneros estadounidenses en el extranjero, y se arrogó la Doctrina Monroe a las islas de Hawai.
Dimitió de la Secretaría en 1843 debido a dificultades financieras y a un desacuerdo con el presidente Tyler sobre la anexión de Texas, una medida a la que Webster se oponía rotundamente.
Después de que el presidente Fillmore volviera a nombrar a Webster como Secretario de Estado en 1850, éste dedicó una importante atención a los asuntos internos, como el Compromiso de 1850 y la Ley de Esclavos Fugitivos.
Undiplomáticamente, creó una ruptura con el Imperio austriaco con su llamada nota Hülseman (llamada así por J.G. Hülseman, el encargado austriaco en los Estados Unidos). Webster pretendía explicar el apoyo de Estados Unidos a la independencia de Hungría, pero su nota criticaba duramente el monarquismo europeo.
En cierto contraste, más tarde defendió el derecho de la Corona española a proteger su colonia cubana contra las expediciones filibusteras de Estados Unidos.
Webster siguió dando pasos para mejorar las relaciones angloamericanas. Aconsejó con éxito al Gobierno británico que cediera sus protectorados y algunas reivindicaciones geográficas en Centroamérica. Sin embargo, no tuvo éxito con el gobierno mexicano, que bloqueó la construcción de un ferrocarril a través del Istmo de Tehuantepec con el apoyo de Estados Unidos.
Webster murió mientras ejercía como secretario de Estado y trabajaba en una serie de asuntos premonitorios, como el impulso a la expansión del comercio estadounidense en Asia.