Desde la orilla del río de Georgetown, la avenida Wisconsin sube de forma pronunciada hacia el norte a través del noroeste de D.C. (véase la imagen anterior) a lo largo de dos carriles de circulación, con vehículos aparcados que llenan continuamente los dos carriles de la acera. A continuación, la avenida pasa por los barrios de Glover Park, Cathedral Heights (junto a la Catedral Nacional de Washington), Cleveland Park, Tenleytown y Friendship Heights, con sus diversas torres de transmisión. En Friendship Heights, la avenida Wisconsin se cruza con la Western Avenue (que forma gran parte del límite noroeste de Washington, D.C.) y luego cruza al condado de Montgomery, Maryland. En Maryland, la carretera también se conoce alternativamente como Ruta 355 de Maryland. A su paso por Bethesda, la avenida Wisconsin forma una de las calles principales del centro de la ciudad.
Justo al norte del centro de Bethesda, en la intersección con Glenbrook Parkway, su nombre cambia a «Rockville Pike». Rockville Pike discurre a lo largo del campus de los Institutos Nacionales de la Salud, la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos y el Centro Médico Naval Nacional, y tiene un enlace incompleto con la Capital Beltway en la salida 34. A continuación, el Pike atraviesa North Bethesda hasta llegar a Rockville, que es la sede del condado de Montgomery. Esta parte de Rockville Pike alberga muchos centros comerciales, así como el White Flint Mall, y es notoria por su congestión de tráfico.
Cerca del centro de Rockville, el nombre cambia a «Hungerford Drive» por un corto tiempo. En las afueras de Rockville, el nombre cambia a «Frederick Road». Sin embargo, en la ciudad de Gaithersburg, la carretera se conoce como South Frederick Avenue al sur de Diamond Avenue en el centro, y North Frederick Avenue al norte de Diamond Avenue. Al salir de los límites de la ciudad de Gaithersburg, el nombre vuelve a ser Frederick Road, que continúa a través de las comunidades no incorporadas de Germantown y Clarksburg, ambos suburbios de rápido desarrollo. Al entrar en el condado de Frederick y en la comunidad no incorporada de Urbana, la carretera se conoce como «Urbana Pike». Termina en la U.S. Highway 15, justo al norte de la ciudad de Frederick, que es la sede del condado. En el centro de Frederick, la ruta se conoce como «Market Street».