Antagonistas de los receptores 5-HT3 (bloqueadores de la serotonina)

• Introducción
• ¿Cómo funcionan los fármacos bloqueadores de la serotonina?
• ¿Cuáles son los diferentes tipos de fármacos bloqueadores de la serotonina?
  • Bloqueantes de la serotonina de primera generación
  • Bloqueantes de la serotonina de segunda generación
• ¿Para qué se utilizan los fármacos bloqueantes de la serotonina?
  • Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV)
  • Náuseas y vómitos inducidos por la radiación (RINV)
  • Náuseas y vómitos postoperatorios (PONV)
• ¿Cuáles son los efectos secundarios del uso de fármacos bloqueantes de la serotonina?
• ¿Interactúan los fármacos bloqueantes de la serotonina con otros medicamentos?

Introducción

Los antagonistas de los receptores de la 5-hidroxitriptamina (AR 5-HT3) son un grupo de fármacos que se utilizan para controlar las náuseas y los vómitos. Reciben su nombre por su capacidad de bloquear la 5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina) para que no active los nervios que provocan el reflejo del vómito. Los AR 5-HT3, o bloqueadores de la serotonina, se descubrieron originalmente en la década de 1990 y son uno de los tipos más recientes de medicamentos contra los vómitos en el mercado. La eficacia de estos fármacos ha revolucionado el tratamiento de las náuseas y los vómitos, sobre todo en personas sometidas a quimioterapia o radioterapia y en el tratamiento de las náuseas y los vómitos después de la cirugía.
Actualmente hay cinco bloqueadores de la serotonina comercializados en Australia para tratar o prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV), entre los que se encuentran el dolasetrón (Anzemet), el granisetrón (Kytril), el ondansetrón (Zofran), el tropisetrón (Navoban) y el palonosetrón (Aloxi). Estos fármacos actúan bloqueando la acción de la serotonina en los nervios que transmiten los impulsos del vómito desde los intestinos al cerebro.
A pesar de tener diferentes composiciones químicas y diferentes perfiles de absorción, la mayoría de los fármacos de esta clase son igualmente eficaces. Los bloqueadores de la serotonina mencionados anteriormente se toleran muy bien y tienen unos efectos secundarios mínimos. Por lo general, estos fármacos son seguros si se toman con otros medicamentos de prescripción, pero siempre es aconsejable consultar las posibles interacciones con su médico o farmacéutico antes de tomar dos medicamentos al mismo tiempo.

¿Cómo actúan los fármacos bloqueantes de la serotonina?

Los vómitos y las náuseas se producen por una vía compleja que implica varios pasos. En última instancia, esta vía implica la activación de una zona del cerebro conocida como el «centro del vómito». Este centro es responsable de coordinar las señales del cuerpo, procesarlas y activar el reflejo del vómito. El centro del vómito recibe señales de diferentes partes del cerebro, incluido el centro del equilibrio, además del estómago y la garganta.
La serotonina (5-HT3) es el mensajero químico responsable de transmitir las señales del vómito. Lo hace uniéndose a los receptores situados en los nervios del estómago y el cerebro, que transportan los impulsos al centro del vómito.
Se cree que la quimioterapia y la radioterapia provocan el vómito al dañar las células que recubren los intestinos. Estas células liberan la serotonina almacenada en su interior, que posteriormente se une a los nervios que transmiten un impulso que provoca el vómito desde el estómago hasta el centro del vómito. Una vez que esta señal llega al centro del vómito, la serotonina activa otros nervios implicados en la activación del reflejo del vómito.
Las náuseas y los vómitos después de la cirugía no se conocen tan bien, pero es probable que sean el resultado de una serie de factores diferentes, entre los que se incluyen el anestésico utilizado, el tipo y la duración de la cirugía, y factores relacionados con el individuo. De éstos, se cree que ciertos tipos de anestesia son el factor de riesgo más importante.

Para más información sobre el estómago, la garganta y los intestinos, véase Anatomía del sistema gastrointestinal.

¿Cuáles son los diferentes tipos de fármacos bloqueantes de la serotonina?

En la actualidad se comercializan en Australia cinco bloqueantes de la serotonina, entre los que se encuentran dolasetrón (Anzemet), granisetrón (Kytril), ondansetrón (Zofran), tropisetrón (Navoban) y palonosetrón (Aloxi). El palonosetrón, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en 2003, es el bloqueador de la serotonina más reciente y se considera un agente de segunda generación, ya que tiene una estructura química diferente y funciona de forma ligeramente distinta a los demás agentes.
Bloqueadores de la serotonina de primera generación
El dolasetrón, el granisetrón, el ondansetrón y el tropisetrón se denominan bloqueadores de la serotonina de primera generación. A pesar de tener diferentes estructuras químicas y absorción por el organismo, todos los fármacos de primera generación actúan de la misma manera y tienen efectos secundarios similares.
Se ha realizado una enorme cantidad de investigaciones sobre los bloqueadores de la serotonina de primera generación, que han dado como resultado los siguientes puntos clave:

• Los diferentes fármacos bloqueantes de la serotonina son igualmente eficaces y, por lo tanto, pueden utilizarse indistintamente;
• Estos fármacos se toleran bien y tienen pocos efectos secundarios;
• Debe utilizarse la dosis más baja de una vez al día que prevenga completamente las náuseas y los vómitos; y
• La forma de comprimidos del fármaco (forma oral) es tan eficaz para prevenir los vómitos como la forma intravenosa.

Bloqueantes de la serotonina de segunda generación
El palonosetrón fue aprobado por la FDA en 2003 como bloqueante de la serotonina de segunda generación. Se une con mucha más fuerza a su receptor que los fármacos de primera generación y, por tanto, actúa durante un periodo de tiempo más largo. Mientras que se cree que los fármacos de primera generación sólo se unen a los nervios del intestino, se cree que el palonosetrón también actúa uniéndose directamente a los receptores del cerebro.
El palonosetrón es el primer fármaco aprobado por la FDA para la prevención de las NVI agudas y retardadas.

¿Para qué se utilizan los fármacos bloqueantes de la serotonina?

Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (NICV)
Los fármacos bloqueantes de la serotonina han revolucionado el tratamiento de las NICV, y estos agentes constituyen ahora la piedra angular del tratamiento contra los vómitos en esta enfermedad. Antes del descubrimiento de estos fármacos, los vómitos eran el efecto secundario más temido de la quimioterapia. Desde la introducción de los bloqueadores de la serotonina, los vómitos han pasado a ser el tercer efecto secundario más temido, después de las náuseas y la caída del cabello.
Los vómitos no deseados pueden clasificarse en agudos, retardados, anticipados, intermitentes o refractarios, en función del momento en que se producen en relación con la administración de la quimioterapia.
Las NVIR afectan al 70-80% de las personas con cáncer y tienen un impacto significativo en el individuo, así como en los recursos sanitarios.
Los factores que pueden aumentar la probabilidad de padecer NVIR pueden clasificarse, en términos generales, en factores relacionados con el fármaco y factores relacionados con el individuo. Los factores de riesgo relacionados con el fármaco incluyen la probabilidad de que el agente quimioterapéutico induzca el vómito (su «emetogenicidad»), la dosis del fármaco y la forma de tomarlo (por ejemplo, si se toma por la boca o se inyecta directamente en una vena). Los factores de riesgo relacionados con el individuo incluyen la edad, el sexo, la quimioterapia previa, los antecedentes de mareo o náuseas con el embarazo y los antecedentes de consumo excesivo de alcohol.
Las directrices actuales desarrolladas como resultado de una amplia investigación abogan por el uso de bloqueadores de la serotonina en el tratamiento de las NVIQ agudas y retardadas. Para la prevención de las náuseas y los vómitos agudos con quimioterapia altamente inductora del vómito, se recomienda una combinación de un bloqueador de la serotonina, un corticosteroide (como la dexametasona) y un bloqueador de la sustancia P (NK-1) (aprepitant). Estos agentes deben administrarse antes de iniciar la quimioterapia.
Para la prevención de las NVIQ agudas con quimioterapia moderadamente inductora del vómito, se recomienda una combinación de un bloqueador de la serotonina y dexametasona, con o sin un bloqueador de la sustancia P. Cabe señalar que, aunque los corticosteroides como la dexametasona desempeñan una función adicional útil en la prevención de los vómitos, tienen efectos secundarios importantes. Un estudio descubrió que algunos individuos que recibían dexametasona para la quimioterapia moderadamente inductora del vómito experimentaban insomnio de moderado a grave, malestar estomacal o indigestión, agitación, aumento del apetito, aumento de peso o acné en la semana siguiente a la quimioterapia.
Palonosetrón es el bloqueador de la serotonina preferido para prevenir las náuseas y los vómitos agudos después de la quimioterapia moderadamente inductora del vómito. Se administra una dosis única de palonosetrón antes del inicio de la quimioterapia, sin necesidad de dosis adicionales los días 2 y 3.
Las directrices más recientes abogan por el uso de palonosetrón inyectado en vena en el tratamiento de las NVIQ retrasadas sólo el día 1 de la quimioterapia. Es el único bloqueador de la serotonina disponible para el tratamiento de los vómitos retardados. El efecto de las dosis adicionales de palonosetrón aún no se conoce completamente.
Su oncólogo evaluará su régimen de quimioterapia y sus factores de riesgo específicos antes de determinar cuál es el mejor tratamiento antivómito para usted.

Para obtener más información sobre las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV).

Náuseas y vómitos inducidos por la radiación (RINV)
El mecanismo por el que la radiación induce náuseas y vómitos es el mismo que el de las CINV. Las estadísticas muestran que entre el 50 y el 80% de las personas que reciben radioterapia experimentarán náuseas y/o vómitos. Las personas que reciben radiación en todo el cuerpo o en la parte superior del estómago corren el mayor riesgo de desarrollar NVIR. El riesgo de NVIR aumenta a medida que aumenta la dosis diaria de radioterapia, la dosis total de radioterapia y la cantidad de tejido corporal expuesto a la radiación.
La prevención de las NVIR depende de la parte del cuerpo que se vaya a irradiar y de si la radiación se combina o no con quimioterapia. Cuando la radioterapia se combina con quimioterapia, la potencia de los fármacos quimioterapéuticos debe determinar qué fármacos antivomitivos se utilizan. Los fármacos que bloquean la serotonina son los preferidos para prevenir los vómitos. Los individuos que reciben radiación en la zona superior del estómago y en toda la parte superior del cuerpo deben recibir un bloqueador de la serotonina (ondansetrón o granisetrón) con o sin un corticosteroide (dexametasona).
Su oncólogo evaluará su régimen de radioterapia y sus factores de riesgo específicos antes de determinar cuál es el mejor tratamiento contra los vómitos para usted.
Náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO)
A pesar de los avances en los fármacos contra los vómitos, los vómitos y las náuseas siguen produciéndose en el 20-30% de las personas después de una operación. Los factores de riesgo para el desarrollo de las NVPO pueden dividirse a grandes rasgos en los relacionados con la anestesia, los relacionados con el individuo y los relacionados con el tipo y la duración de la cirugía.
Los fármacos bloqueantes de la serotonina se recomiendan encarecidamente en la prevención y el tratamiento de las NVPO. La prevención de las náuseas y los vómitos en estos individuos se guía por los factores de riesgo que agrupan a los individuos en alto, moderado o bajo riesgo de desarrollar NVPO. Los individuos que tienen un riesgo moderado o alto de desarrollar NVPO en base a sus factores de riesgo deben recibir un bloqueador de la serotonina además de otros fármacos contra los vómitos. Los fármacos bloqueantes de la serotonina funcionan mejor cuando se administran al final de la cirugía.
Para las personas con NVPO que no recibieron una dosis preventiva de AR 5-HT3 al final de la cirugía, el mejor tratamiento es una pequeña dosis de un fármaco bloqueante de la serotonina. Aquellos individuos que desarrollen NVPO dentro de las primeras 6 horas de la cirugía deben ser tratados con un fármaco de una clase diferente a la utilizada para prevenir las náuseas y los vómitos. Los individuos que desarrollen NVPO más de 6 horas después de su operación pueden ser tratados con cualquiera de los fármacos antivomitivos, a excepción de la dexametasona.
Su cirujano o anestesista evaluará sus factores de riesgo específicos antes de determinar cuál es el mejor tratamiento antivomitivo para usted.

¿Cuáles son los efectos secundarios del uso de fármacos bloqueantes de la serotonina?

Como grupo, los fármacos bloqueantes de la serotonina son generalmente muy bien tolerados con mínimos efectos secundarios a corto plazo. Los efectos secundarios más frecuentes son dolor de cabeza, mareos, dolor de estómago, estreñimiento, fatiga, alteración de la función hepática y cambios en la conducción eléctrica del corazón. En un amplio estudio de personas que recibieron la forma de comprimidos de granisetrón, el 15% experimentó dolor de cabeza, el 6% pérdida de energía, el 5% diarrea, el 5% somnolencia excesiva y el 7% estreñimiento. A diferencia de otras clases de medicamentos contra los vómitos, los fármacos bloqueantes de la serotonina no han demostrado causar ningún efecto secundario neurológico.
Se han notificado cambios en la actividad eléctrica del corazón registrados en un electrocardiograma (ECG) con esta clase de medicamentos. Sin embargo, no se han atribuido a esta clase de medicamentos acontecimientos graves relacionados con la actividad cardíaca. Cuando hable con su médico sobre el uso de fármacos bloqueantes de la serotonina, debe informarle sobre cualquier afección cardíaca pasada o existente que haya tenido o tenga.
Sólo existe información limitada sobre el uso de estos fármacos en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, por lo que debe consultar a su médico si tiene intención de quedarse embarazada o de dar el pecho.

¿Interactúan los fármacos bloqueantes de la serotonina con otros medicamentos?

Todos los fármacos de este grupo se procesan utilizando la misma vía dentro del hígado. Esto puede afectar a la absorción de otros medicamentos que utilizan la misma vía. Este riesgo es mayor en los individuos que reciben quimioterapia y radioterapia, así como en los individuos que están hospitalizados. Aunque estas interacciones tienen el potencial de afectar a la absorción de otros medicamentos, no se han registrado casos de este tipo. Es fundamental que informe a su médico de todos los medicamentos que toma para que pueda evaluar el riesgo de posibles interacciones farmacológicas.

Más información

Para más información sobre las náuseas y los vómitos, incluyendo qué los causa, cómo se producen, las consecuencias y el manejo y tratamiento de los mismos, véase Náuseas y vómitos (emesis).

Para obtener más información sobre los medicamentos, incluida una introducción a la farmacología, los medicamentos genéricos frente a los de marca, y el significado de las listas de medicamentos y las categorías de embarazo, consulte Medicamentos.

1. Gregory RE, Ettinger DS. Antagonistas del receptor 5-HT3 para la prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia. Una comparación de su farmacología y eficacia clínica. Drugs. 1998;55(2):173-89.
2. Hesketh PJ. Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia. N Engl J Med. 2008;358(23):2482-94.
3. De Boer-Dennert M, de Wit R, Schmitz PI, et al. Patient perceptions of the side-effects of chemotherapy: La influencia de los antagonistas 5HT3. Br J Cancer. 1997;76(8):1055-61.
4. Receptores 5HT3 . Adelaida, SA: Australian Medicines Handbook; enero de 2011 . Disponible en: Enlace URL
5. Navari RM. Tratamiento farmacológico de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia: Enfoque en los desarrollos recientes. Drugs. 2009;69(5):515-33.
6. Rubenstein EB. Palonosetron: Un antagonista único del receptor 5-HT3 indicado para la prevención de las náuseas y vómitos agudos y retardados inducidos por la quimioterapia. Clin Adv Hematol Oncol. 2004;2(5):284-9.
7. Dilly S. Granisetron (Kytril) clinical safety and tolerance. Semin Oncol. 1994;21(3 Suppl 5):10-4.
8. Baker PD, Morzorati SL, Ellett ML. The pathophysiology of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Gastroenterol Nurs. 2005;28(6):469-80.
9. Maricq AV, Peterson AS, Brake AJ, et al. Primary structure and functional expression of the 5HT3 receptor, a serotonin-gated ion channel. Science. 1991;254(5030):432-7.
10. Kovac AL. Prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios. Drugs. 2000;59(2):213-43.
11. Apfel CC, Kranke P, Katz MH, et al. Volatile anaesthetics may be the main cause of early but not delayed postoperative vomiting: Un ensayo controlado aleatorio de diseño factorial. Br J Anaesth. 2002;88(5):659-68.
12. Billio A, Morello E, Clarke MJ. Antagonistas de los receptores de serotonina para la quimioterapia altamente emetógena en adultos. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD006272.
13. Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. Directrices para el tratamiento antiemético de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia: Recomendaciones pasadas, presentes y futuras. Oncologist. 2007;12(9):1143-50.
14. Perwitasari DA, Gelderblom H, Atthobari J, et al. Anti-emetic drugs in oncology: pharmacology and individualization by pharmacogenetics. Int J Clin Pharm. 2011;33(1):33-43.
15. Rittenberg CN. La próxima generación de prevención y control de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia: Llega un nuevo antagonista del 5-HT3. Clin J Oncol Nurs. 2004;8(3):307-8, 310.
16. Ettinger D, Armstrong K, Barbour S, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Antiemesis . Fort Washington, PA: National Comprehensive Cancer Care Network; 2011 . Disponible en: Enlace URL
17. Liau CT, Chu NM, Liu HE, et al. Incidencia de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia en Taiwán: Estimación de los médicos y las enfermeras frente a los resultados informados por los pacientes. Support Care Cancer. 2005;13(5):277-86.
18. Lohr L. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer J. 2008;14(2):85-93.
19. Pollera CF, Giannarelli D. Factores pronósticos que influyen en la emesis inducida por cisplatino. Definición y validación de un modelo logístico predictivo. Cancer. 1989;64(5):1117-22.
20. Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: Resultados de la conferencia de consenso de Perugia. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v232-43.
21. Prevención de las náuseas y vómitos agudos/retrasados (emesis) . Bethesda, MD: Instituto Nacional del Cáncer; 16 de marzo de 2011 . Disponible en: enlace URL
22. Grunberg SM, Warr D, Gralla RJ, et al. Evaluación de nuevos agentes antieméticos y definición de la emetogenicidad de los agentes antineoplásicos – estado del arte. Support Care Cancer. 2011;19(Suppl 1):S43-7.
23. Vardy J, Chiew KS, Galica J, et al. Side effects associated with the use of dexamethasone for prophylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy. Br J Cancer. 2006;94(7):1011-5.
24. Salvo N, Doble B, Khan L, et al. Prophylaxis of radiation-induced nausea and vomiting using 5-hydroxytryptamine-3 serotonin receptor antagonists: A systematic review of randomised trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Nov 13.
25. Cohen MM, Duncan PG, DeBoer DP, Tweed WA. La entrevista postoperatoria: Evaluación de los factores de riesgo de náuseas y vómitos. Anesth Analg. 1994;78(1):7-16.
26. Habib AS, Gan TJ. Manejo basado en la evidencia de las náuseas y vómitos postoperatorios: Una revisión. Can J Anaesth. 2004;51(4):326-41.
27. Gan TJ, Meyer T, Apfel CC, et al. Consensus guidelines for managing postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg. 2003;97(1):62-71.
28. Keefe DL. El potencial cardiotóxico de los antieméticos antagonistas del receptor 5-HT(3): ¿Hay motivos de preocupación? Oncologist. 2002(7):65-72.
29. Aapro M, Blower P. 5-hydroxytryptamine type-3 receptor antagonists for chemotherapy-induced and radiotherapy-induced nausea and emesis: ¿Podemos reducir con seguridad la dosis de los agentes administrados? Cancer. 2005;104(1):1-18.
30. Navari RM, Koeller JM. Efectos electrocardiográficos y cardiovasculares de los antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina3. Ann Pharmacother. 2003;37(9):1276-86.
31. Aapro M. Granisetron: Una actualización de su uso clínico en el manejo de náuseas y vómitos. Oncologist. 2004;9(6):673-86.