Agentes cardiovasculares
Las aminas simpaticomiméticas (epinefrina, norepinefrina, fenilefrina, dopamina, dobutamina, efedrina e isoproterenol) son particularmente susceptibles a las interacciones farmacodinámicas entre fármacos. El alcance y la importancia de estas interacciones dependen de la selectividad del fármaco objeto y del fármaco precipitante para los tipos de receptores adrenérgicos. Los antagonistas β-adrenérgicos suelen antagonizar los efectos cardíacos y broncodilatadores de los simpaticomiméticos.70 Sin embargo, el propranolol y otros antagonistas β-adrenérgicos no específicos (tabla 118-6) pueden potenciar la vasoconstricción producida con la epinefrina. Como resultado, el paciente puede experimentar hipertensión y bradicardia.79,80 El labetalol posee actividad antagonista α1-adrenérgica y β-adrenérgica inespecífica, lo que produce un aumento de la presión arterial diastólica y una disminución de la frecuencia cardíaca cuando se administra durante una infusión de epinefrina.79,80 El metoprolol y posiblemente otros antagonistas β1-cardioselectivos tienen efectos mínimos sobre la respuesta presora cuando se administran concomitantemente con epinefrina.79,80 Otras clases de fármacos pueden interactuar con los simpaticomiméticos. Los antagonistas α-adrenérgicos (p. ej., la fentolamina), cuando se añaden a un régimen que contiene un simpaticomimético, reducen la vasoconstricción y atenúan el aumento de la presión arterial.70 Los antidepresivos tricíclicos (p. ej., imipramina) tienden a aumentar la respuesta vasopresora a los simpaticomiméticos como la epinefrina y la norepinefrina y las catecolaminas como la fenilefrina. Se ha demostrado que este efecto produce una hipertensión grave y persistente en los pacientes que reciben fenilefrina.70,79,80 Los alcaloides del cornezuelo pueden potenciar los efectos vasopresores de los simpaticomiméticos con una marcada actividad α-adrenérgica (p. ej, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina).70,79,80 Los antihistamínicos (difenhidramina) y los antidepresivos tricíclicos tienden a inhibir la captación tisular de epinefrina y norepinefrina. También pueden aumentar la sensibilidad de los adrenorreceptores a la epinefrina.70
Los anestésicos generales (p. ej., sevoflurano) y los hidrocarburos halogenados (p. ej., halotano) tienden a aumentar la irritabilidad cardíaca y a sensibilizar el miocardio a los efectos arritmogénicos de los simpaticomiméticos. Se han notificado taquicardias y arritmias (contracciones ventriculares prematuras y fibrilación) con administraciones simultáneas.70 La atropina también tiende a bloquear la bradicardia refleja producida por la epinefrina, la norepinefrina y la fenilefrina. Este efecto, a su vez, aumenta la respuesta presora.70 Por último, la administración simultánea de dopamina y fenitoína intravenosa (fosfenitoína) produce hipotensión y bradicardia en informes de casos y estudios en animales. El estado cardiovascular debe vigilarse estrechamente cuando se administran estos medicamentos de forma concomitante.79,80
El efecto farmacológico de los vasodilatadores, como el nitroprusiato de sodio, el minoxidil, la hidralazina y el diazóxido, se ve aumentado por los antagonistas β-adrenérgicos y los diuréticos. La disminución de la resistencia vascular sistémica y la reducción resultante de la presión arterial media proporcionan estímulos para un aumento compensatorio de la actividad del sistema nervioso simpático. La normalización de la presión arterial hasta el punto de consigna está mediada entonces por un aumento de la contractilidad cardíaca, el incremento de la frecuencia cardíaca y la estimulación de la vía renina-angiotensina-aldosterona (RAA). Los antagonistas β-adrenérgicos impiden esta salida simpática y, por tanto, potencian la respuesta vasodilatadora e hipotensora. Los diuréticos también bloquean la retención compensatoria de sodio de la vía del RAA y, por lo tanto, reducen el aumento de la presión arterial media que se habría producido por la expansión del volumen plasmático.186 La cafeína, por otra parte, aumenta la secreción de renina.187 La cafeína puede atenuar la respuesta hipotensora a los vasodilatadores. La combinación de nitroprusiato de sodio y sildenafilo puede producir efectos hipotensores aditivos. Los estudios han demostrado que el sildenafilo es eficaz en el tratamiento de la hipertensión pulmonar y la enfermedad pulmonar crónica en los cuidados críticos pediátricos y neonatales.138,188 El aumento del uso de esta medicación, especialmente en los pacientes cardíacos, ha hecho necesaria una mayor vigilancia de las posibles interacciones. El contacto entre las moléculas de nitroprusiato de sodio y los eritrocitos o la pared vascular da lugar a la generación de óxido nítrico. Posteriormente, el óxido nítrico estimula el sistema de segundo mensajero del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) en el músculo liso vascular mediante la activación de la guanilil ciclasa soluble. El proceso molecular de aumento de las concentraciones intracelulares de GMPc se traduce en una vasodilatación y el efecto fisiológico resultante de reducción de la presión arterial. El sildenafilo aumenta la respuesta al GMPc mediante la inhibición selectiva de la fosfodiesterasa tipo 5, la enzima que cataliza la degradación del GMPc. Por tanto, el sildenafilo puede reaccionar de forma similar con otros fármacos (nitroglicerina, hidralazina) que promueven la generación de una especie de óxido nítrico. Sin embargo, los estudios preliminares en animales sugieren que la administración concomitante de sildenafilo con nitroglicerina no da lugar a un efecto de reducción de la dosis de nitroglicerina. El sildenafilo es metobolizado por las enzimas del citocromo P450 3A4, lo que provoca un importante potencial de interacción con los inhibidores del CYP3A4. Las concentraciones de sildenafilo se han incrementado hasta en un 182% cuando se combina con eritromicina.189 Se recomienda vigilar estrechamente a los pacientes por el aumento de los efectos hipotensores del sildenafilo si no se puede evitar la administración concomitante de inhibidores del CYP3A4, como macrólidos, cimetidina o antifúngicos azólicos. Aunque el mecanismo de acción no está claro, la administración concomitante de indometacina con hidralazina puede reducir el efecto hipotensor de la hidralazina.190
Los fármacos antiarrítmicos amiodarona, disopiramida y quinidina son sustratos de la isoforma CYP3A4 del sistema enzimático P450. Los niveles plasmáticos de estos antiarrítmicos pueden aumentar y producir efectos adversos cuando se combinan con inhibidores del CYP3A4 como los antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina, azitromicina), los antifúngicos azoles (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol) y otros inhibidores diversos como la ciclosporina, los antagonistas del calcio (diltiazem y verapamilo) y el zumo de pomelo. Por el contrario, los niveles plasmáticos disminuyen cuando el tratamiento se combina con fármacos que son inductores enzimáticos conocidos, como el fenobarbital, la carbamazepina, la fenitoína, la oxcarbazepina, la primidona y la rifampicina. Los fármacos antiarrítmicos flecainida, mexiletina y propafenona son sustratos del CYP2D6. El tratamiento concomitante con inhibidores enzimáticos del CYP2D6, incluyendo amiodarona, cimetidina, difenhidramina, fluoxetina, paroxetina, haloperidol, propafenona y quinidina, podría dar lugar a toxicidad.79,80
Como sustrato de la Pgp, la digoxina presenta una reducción del aclaramiento renal y no renal cuando se añade un inhibidor de la Pgp al régimen farmacológico. Los niveles plasmáticos de digoxina pueden duplicarse o cuadruplicarse, lo que exige una estrecha vigilancia de la toxicidad de la digoxina. Los inhibidores de la Pgp incluyen la amiodarona, la claritromicina, la ciclosporina, el diltiazem, la eritromicina, el ketoconazol, el itraconazol, la propafenona, la quinidina y el verapamilo.79,80
Las interacciones farmacodinámicas con los fármacos que modulan la conducción del nódulo auriculoventricular (AV) pueden producir efectos adversos clínicamente significativos, que incluyen el bloqueo cardíaco, la bradicardia y otras arritmias. Las terapias concurrentes con los agentes antiarrítmicos, los antagonistas de los canales de calcio y los antagonistas β-adrenérgicos deben vigilarse estrechamente o incluso reevaluarse.191 Los pacientes con desequilibrios electrolíticos severos pueden ser susceptibles a las toxicidades de la digoxina. La hipopotasemia, la hipomagnesemia y la hipercalcemia son condiciones que pueden ser inducidas por los fármacos. Por lo tanto, los fármacos pueden interactuar con la digoxina de forma indirecta a través de la alteración de la homeostasis electrolítica. Los diuréticos de asa, los diuréticos tiazídicos, la anfotericina B, los corticosteroides, los laxantes y el poliestireno sulfonato sódico pueden contribuir a la toxicidad de la digoxina.70
Los antagonistas de los canales de calcio han sido implicados en varias interacciones farmacocinéticas comunes entre fármacos que implican a los sustratos del CYP3A. Además, los inhibidores del CYP3A pueden causar interacciones significativas con los antagonistas de los canales del calcio. Estas interacciones pueden provocar una disminución de la presión arterial diastólica, un aumento de la frecuencia cardíaca y otros efectos secundarios relacionados con la vasodilatación.192-196 Los inductores del CYP3A4 están implicados en la reducción de la eficacia de los antagonistas del calcio.191 El droperidol afecta a la repolarización cardíaca, prolonga el intervalo QT/QTc y, cuando se administra simultáneamente con antagonistas de los canales del calcio, aumenta el riesgo de prolongación del QT/QTc, torsades de pointes y parada cardíaca.197 La administración concomitante de fentanilo y nicardipino puede dar lugar a una hipotensión grave.198 Es necesario conocer las posibles interacciones farmacológicas cuando se administran antagonistas de los canales del calcio.
Los antagonistas beta-adrenérgicos se asocian con una variedad de interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas entre medicamentos. El uso concomitante de un antagonista β-adrenérgico y verapamilo o diltiazem puede dar lugar a efectos inotrópicos negativos aditivos y puede potenciar las anomalías de la conducción.199,200 La retirada brusca de la clonidina cuando se utiliza concomitantemente con un antagonista β-adrenérgico puede exagerar los síntomas de hipertensión de rebote asociados a la retirada de la clonidina.201-203 El mecanismo probable de esta interacción es el agonismo α-adrenérgico sin oposición. El uso de amiodarona con antagonistas β-adrenérgicos potencia la bradicardia, la parada sinusal y el bloqueo AV.198 Se ha observado que la anestesia con fentanilo en combinación con antagonistas β-adrenérgicos y antagonistas de los canales del calcio causa hipotensión.198a
Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina se han visto implicados en una variedad de interacciones farmacológicas. Las alteraciones electrolíticas son una fuente importante de complicaciones en estas interacciones farmacológicas. Los diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona) en combinación con los IECAs causan aumentos en los niveles de potasio sérico.204 La nesiritida, un medicamento utilizado a menudo para tratar la insuficiencia cardíaca descompensada, puede suprimir el sistema renina-angiotensina-aldosterona; por lo tanto, es importante vigilar a los pacientes por si se produce una hipotensión grave cuando se administra simultáneamente este medicamento con los IECAs.205
Los diuréticos de asa inducen hipopotasemia e hipomagnesemia y, cuando se administran de forma concomitante con droperidol, pueden precipitar la prolongación del QT.197 Además, la furosemida puede producir toxicidad digitálica cuando se administra de forma concomitante con la terapia digitálica a través de este mismo mecanismo.141,207 Existe un mayor riesgo de nefrotoxicidad y ototoxicidad cuando se administran de forma concomitante furosemida y aminoglucósidos.208