Adiponectina
La adiponectina es producida predominantemente por el tejido adiposo y es otra adipocitoquina específica de los adipocitos. Fue descubierta por diferentes grupos e históricamente también se la conoce como adipoQ, Acrp30, apM1 y GBP28. La adiponectina ha sido ampliamente estudiada desde su descubrimiento en la década de 1990 y se considera que tiene múltiples efectos beneficiosos sobre el metabolismo, incluyendo efectos sensibilizadores a la insulina, antiinflamatorios y antiapoptóticos, en parte no sólo por la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), sino también por la mejora del metabolismo de los esfingolípidos. Está presente en forma globular, como trímeros (bajo peso molecular), hexámeros (peso molecular medio), o 12-18 multímeros (alto peso molecular) en la sangre (3-30 mcg ml- 1). Algunos estudios sugieren que la forma de alto peso molecular parece ser la forma biológicamente activa porque se correlaciona mejor con los parámetros metabólicos en los seres humanos. Es única en el sentido de que su nivel en el tejido adiposo y en el plasma disminuye a medida que aumenta la grasa corporal. Además, los factores proinflamatorios como el TNF y la IL-6 disminuyen la expresión de adiponectina, mientras que los agonistas de PPAR-γ promueven la diferenciación de los adipocitos y la producción y/o secreción de adiponectina.
La adiponectina mejora la disfunción metabólica relacionada con la obesidad. La adiponectina disminuye el contenido de triglicéridos hepáticos e intramiocelulares al potenciar la oxidación de los ácidos grasos y, por tanto, mejora la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo esquelético. Estos efectos parecen estar mediados en parte por el aumento de la actividad de la AMPK. En el tejido adiposo, la adiponectina aumenta el número de adipocitos de forma paracrina. En ratones con dietas altas en grasas, la deficiencia de adiponectina exacerba la resistencia a la insulina inducida por la dieta, mientras que la sobreexpresión de adiponectina en los ratones ob/ob da lugar a una mejora de la sensibilidad a la insulina al aumentar la masa de tejido adiposo subcutáneo. La administración de adiponectina disminuye el contenido de triglicéridos hepáticos y del músculo esquelético y mejora la sensibilidad a la insulina en ratones obesos KKAy (ratones KK que sobreexpresan agouti). En humanos, las concentraciones de adiponectina circulante, que se correlacionan fuertemente con la expresión de adiponectina en la adiposidad subcutánea abdominal, se asociaron inversamente con el IMC y el porcentaje de grasa corporal. Los niveles de adiponectina plasmática están fuertemente correlacionados con la sensibilidad a la insulina del músculo hepático y esquelético, independientemente del IMC. El aumento de los niveles de adiponectina en plasma en respuesta al tratamiento con pioglitazona, un agonista de PPAR-γ, en pacientes con diabetes de tipo 2 se correlaciona con la reducción del contenido de grasa hepática y la mejora de la sensibilidad a la insulina hepática y periférica. Los niveles de adiponectina en plasma se asocian de forma inversa con el espectro de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis < esteatosis simple < histología hepática normal), los grados de necroinflamación hepática y los marcadores de lesión hepática como la alanina aminotransferasa elevada. La adiponectina también mejora la función de las células β. La adiponectina aumenta la secreción de insulina mediada por la glucosa y la transcripción de la insulina. Los niveles de adiponectina en plasma están asociados a la función de las células β y al riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2 en humanos.
La adiponectina tiene efectos antiinflamatorios que contribuyen a sus efectos metabólicos beneficiosos. Los ratones deficientes en adiponectina tenían una mayor expresión de TNF en el tejido adiposo y concentraciones circulantes de TNF. Por el contrario, la sobreexpresión de adiponectina en los ratones ob/ob disminuyó la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo y la expresión de TNF e IL-6. La administración de adiponectina mejoró la inflamación hepática alcohólica y no alcohólica. La adiponectina inhibe la transformación de las células espumosas, la producción de TNF estimulada por el lipopolisacárido (LPS) y la activación de NFκB mediada por el receptor Toll-like. Estimula la expresión de citoquinas antiinflamatorias como la IL-10 en los macrófagos. La adiponectina también impulsa la polarización de los macrófagos hacia el tipo antiinflamatorio o M2. En los seres humanos, se ha informado de la asociación negativa de la adiponectina con varios marcadores de inflamación. Sin embargo, es controvertido si la adiponectina tiene un efecto independiente de la adiposidad. Además, la adiponectina aumenta paradójicamente en las enfermedades inflamatorias crónicas clásicas, como la artritis reumatoide, y se considera que desempeña un papel proinflamatorio que aún está por definir con precisión.
La adiponectina también desempeña un papel cardioprotector. La adiponectina disminuye la expresión de moléculas de adhesión celular y la adhesión de monocitos al endotelio. La adiponectina inhibe la transformación de los macrófagos en células espumosas al disminuir la expresión de los receptores scavenger de clase A y del colesterol intracelular. La adiponectina ayuda a mantener las funciones endoteliales mediante la activación de la NO sintasa endotelial, la prevención de la apoptosis de las células endoteliales y la promoción de la producción de PGE2. La adiponectina inhibe la proliferación de las células musculares lisas y la agregación y activación de las plaquetas. La adiponectina inhibe la metaloproteinasa tisular, que desempeña un papel importante en el adelgazamiento y la fisuración de las capas fibrosas de la placa aterosclerótica. En consecuencia, la adiponectina contribuye a mantener la estabilidad de la placa aterosclerótica. Además, la adiponectina protege al miocardio de la lesión por reperfusión y evita el remodelado cardíaco patológico por sobrecarga de presión o tras un infarto de miocardio. En humanos, el nivel de adiponectina en plasma se asoció con el riesgo de EAC e infarto de miocardio después de ajustar el IMC, la diabetes y otros factores de riesgo. Además, la hipoadiponectinemia se asoció de forma independiente con lesiones coronarias complejas en pacientes con enfermedad arterial coronaria. Al igual que en las enfermedades inflamatorias clásicas, la adiponectina está paradójicamente elevada en la enfermedad cardiovascular en fase terminal o en la insuficiencia cardíaca congestiva avanzada. Se desconocen los mecanismos y las implicaciones de la elevación de la adiponectina en este contexto.
En resumen, se han descrito múltiples efectos beneficiosos de la adiponectina en las enfermedades cardiometabólicas. Sin embargo, se ha cuestionado un papel causal de la adiponectina en la disfunción metabólica en humanos. Además, no se ha informado de los efectos terapéuticos de la administración de adiponectina en humanos. Un estudio reciente en el que se utilizó la aleatorización mendeliana apoyó el papel causal de la adiponectina en la resistencia a la insulina al demostrar una asociación entre el polimorfismo del gen de la adiponectina y la sensibilidad a la insulina.