Cambio de clase de isotipo
Los anticuerpos pueden venir en diferentes variedades, conocidas como isotipos o clases. En los mamíferos placentarios hay cinco isotipos de anticuerpos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Cada uno de ellos se denomina con un prefijo «Ig» que significa inmunoglobulina (otro nombre para anticuerpo) y difieren en sus propiedades biológicas, ubicaciones funcionales y capacidad para enfrentarse a diferentes antígenos.
El isotipo de anticuerpo de una célula B cambia durante el desarrollo y la activación celular. Los linfocitos B inmaduros, que nunca han sido expuestos a un antígeno, se conocen como linfocitos B ingenuos y expresan sólo el isotipo IgM en una forma unida a la superficie celular. Los linfocitos B comienzan a expresar tanto IgM como IgD cuando alcanzan la madurez; la coexpresión de ambos isotipos de inmunoglobulina hace que el linfocito B sea «maduro» y esté preparado para responder a un antígeno. La activación de los linfocitos B se produce después de que la molécula de anticuerpos unida a la célula se enfrente a un antígeno, lo que hace que la célula se divida y se diferencie en una célula productora de anticuerpos, denominada célula plasmática. En esta forma activada, la célula B comienza a producir anticuerpos en forma de secreción en lugar de una forma unida a la membrana. Si estas células B activadas encuentran moléculas de señalización específicas a través de sus receptores CD40 y de citoquinas (ambos modulados por las células T helper), sufren un cambio de clase de anticuerpo para producir anticuerpos IgG, IgA o IgE (a partir de IgM o IgD) que tienen funciones definidas en el sistema inmunitario.
El cambio de clase de inmunoglobulina (o cambio de isotipo, o conmutación isotípica, o recombinación de cambio de clase (CSR)) es un mecanismo biológico que cambia la producción de anticuerpos de una célula B de una clase a otra; por ejemplo, de un isotipo llamado IgM a un isotipo llamado IgG. Durante este proceso, la porción de la región constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia, pero la región variable de la cadena pesada permanece igual (los términos «constante» y «variable» se refieren a los cambios o a la falta de ellos entre los anticuerpos que se dirigen a diferentes epítopos). Como la región variable no cambia, el cambio de clase no afecta a la especificidad del antígeno. En cambio, el anticuerpo conserva la afinidad por los mismos antígenos, pero puede interactuar con diferentes moléculas efectoras. Esto permite que diferentes células hijas de la misma célula B activada produzcan anticuerpos de diferentes isotipos o subtipos (por ejemplo, IgG1, IgG2, etc.).
El cambio de clase se produce mediante un mecanismo denominado recombinación de cambio de clase (CSR). La recombinación de cambio de clase es un mecanismo biológico que permite que la clase de anticuerpo producida por una célula B activada cambie durante un proceso conocido como isotipo o cambio de clase. Durante la RSC, se eliminan del cromosoma porciones del locus de la cadena pesada del anticuerpo, y los segmentos del gen que rodean la porción eliminada se vuelven a unir para conservar un gen de anticuerpo funcional que produce un anticuerpo de un isotipo diferente. Las roturas de doble cadena se generan en el ADN en motivos de nucleótidos conservados, denominados regiones de conmutación (S), que se encuentran aguas arriba de los segmentos génicos que codifican las regiones constantes de las cadenas pesadas de anticuerpos; éstas se encuentran adyacentes a todos los genes de las regiones constantes de las cadenas pesadas, a excepción de la cadena δ. El ADN se mella y se rompe en dos regiones S seleccionadas por la actividad de una serie de enzimas, entre las que se encuentran la activación inducida (citidina) desaminasa (AID), la uracilo ADN glicosilasa y las endonucleasas apirimídicas/apurínicas (AP). El ADN que interviene entre las regiones S se elimina posteriormente del cromosoma, eliminando los exones de la región constante de la cadena pesada μ o δ no deseados y permitiendo la sustitución de un segmento génico de la región constante γ, α o ε. Los extremos libres del ADN se vuelven a unir mediante un proceso denominado unión de extremos no homólogos (NHEJ) para enlazar el exón del dominio variable con el exón del dominio constante deseado de la cadena pesada del anticuerpo. En ausencia de la unión de extremos no homólogos, los extremos libres del ADN pueden volver a unirse mediante una vía alternativa que tiende a las uniones microhomológicas. Con la excepción de los genes μ y δ, una célula B sólo expresa una clase de anticuerpo en cualquier momento.
